Grafische Darstellung einer DNA-Spirale, die sich auflöst

Biomarker & Präzisionsonkologie – eine Revolution in der Krebsbehandlung?

Herkömmliche onkologische Therapien beruhen häufig auf einem „One-Size-Fits-All-Ansatz“ unter Berücksichtigung z. B. allgemeiner Patient:innencharakteristika, der Tumorart und dem Stadium. Das Aufkommen der Präzisionsmedizin verändert jedoch die Krebsbehandlung, indem die Therapien auf das einzigartige molekulare Profil der Krankheit eines/r Patient:in zugeschnitten werden.1

Dieser Artikel befasst sich mit den Grundlagen der biomarkergesteuerten Präzisionsonkologie, zeigt ihr Potenzial auf und liefert erfolgreiche Beispiele.

Biomarker verstehen: Der Eckpfeiler der Präzisionsmedizin

Immunfluoreszenz-Bildgebung von Krebszellen

Ein Biomarker ist ein definiertes Merkmal, das als Indikator für normale biologische oder pathologische Prozesse oder Reaktionen auf eine Exposition oder Intervention, einschließlich therapeutischer Interventionen, gemessen wird. Biomarker können molekulare, histologische, radiologische bzw. bildgebende oder physiologische Merkmale eines/r Patient:in oder Tumors sein. Diese können z. B. durch Blut- oder Urintests, molekulare Tests oder durch histochemische oder bildgebende Verfahren ermittelt werden.

In der Präzisionsonkologie können diese Marker spezifische Veränderungen von Krebszellen auf Gen- oder Proteinebene aufzeigen. Durch die Identifizierung und Messung dieser Veränderungen können Ärzt:innen mehr Informationen über die individuellen Eigenschaften eines Tumors gewinnen, Therapien auswählen, die darauf ausgerichtet sind, die spezifischen Schwachstellen des Tumors auszunutzen, und/oder den Verlauf der Krankheit und ihrer Behandlung überwachen.1,2

Definition von Biomarkern gemäß der BEST-Ressource

Das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und den National Institutes of Health (NIH) entwickelte BEST-Glossar (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) definiert sieben Biomarker-Kategorien:3

Die Abbildung zeigt die Bezeichnungen der sieben Biomarker-Typen, wie sie im BEST-Glossar (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) definiert sind.

Suszeptibilitäts-/Risiko-Biomarker

… weist auf das Potenzial für die Entwicklung einer Krankheit oder eines klinischen Zustandsbilds bei einer Person hin, die derzeit keine klinisch erkennbare Krankheit oder kein pathologisches klinisches Bild aufweist

... zur Erkennung oder Bestätigung einer Krankheit oder eines Zustandsbilds von Interesse oder zur Erkennung von Personen mit einem Subtyp der Krankheit

… werden wiederholt zur Beurteilung des Status einer Krankheit oder eines klinischen Zustandsbilds oder zum Nachweis der Exposition gegenüber einem Medizinprodukt/eines Arzneimittels oder einem Umweltstoff (oder dessen Wirkung) gemessen

… zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit eines klinischen Ereignisses, des Wiederauftretens oder des Fortschreitens einer Krankheit bei Patient:innen, die an der betreffenden Krankheit oder dem betreffenden klinischen Zustandsbild leiden

… wird verwendet, um Personen zu identifizieren, bei denen es wahrscheinlicher ist, dass sich die Exposition gegenüber einem Medizinprodukt/Arzneimittel oder einem Umweltstoff günstiger oder ungünstiger auswirkt als bei vergleichbaren Personen ohne diesen Biomarker

… um nachzuweisen, dass eine biologische Reaktion, die möglicherweise nützlich oder schädlich ist, bei einer Person aufgetreten ist, die einem medizinischen Produkt/Arzneimittel oder einem Umweltstoff ausgesetzt war

  • Pharmakodynamischer Biomarker: Ein Response-Biomarker, der die biologische Aktivität eines Medizinprodukts/Arzneimittels oder Umweltstoffs anzeigt, ohne notwendigerweise Rückschlüsse auf die Wirksamkeit oder den Krankheitsverlauf zu ziehen oder diese Aktivität notwendigerweise mit einem etablierten Wirkmechanismus in Verbindung zu bringen. Zu den möglichen Verwendungszwecken eines pharmakodynamischen Biomarkers gehören der Nachweis eines Konzepts, die Unterstützung bei der Auswahl der Dosis oder die Messung der Antwort auf ein Medizinprodukt/Arzneimittel oder einen Umweltstoff, einschließlich der Verwendung als Maß für eine mögliche Schädigung. In einigen Fällen können solche Messungen sekundäre Endpunkte in klinischen Studien sein und im Zulassungstext beschrieben werden.
  • Surrogatendpunkt-Biomarker: Ein Response-Biomarker ist ein Endpunkt, der in klinischen Studien als Ersatz für eine direkte Messung des Befindens, der Funktion oder des Überlebens eines Patienten verwendet wird. Ein Surrogatendpunkt misst nicht den klinischen Nutzen von primärem Interesse an sich, sondern soll den klinischen Nutzen oder Schaden auf der Grundlage epidemiologischer, therapeutischer, pathophysiologischer oder anderer wissenschaftlicher Erkenntnisse vorhersagen.

... werden vor oder nach einer Exposition gegenüber einem Medizinprodukt/Arzneimittel oder einem Umweltstoff gemessen, um die Wahrscheinlichkeit, das Vorhandensein oder das Ausmaß einer Toxizität als schädliche Wirkung anzuzeigen

Die Macht der Präzision: Drei Erfolgsgeschichten in der Onkologie

Wie vielversprechend die Präzisionsonkologie ist, zeigt sich an Beispielen ihrer Erfolgsgeschichte:

  • Chronische myeloische Leukämie (CML): Imatinib, ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der als zielgerichtete Therapie eingesetzt wird, hat die Behandlung der CML revolutioniert. Er blockiert spezifisch das BCR-ABL-Fusionsprotein, welches als Folge einer genetischen Mutation gebildet wird und bei den meisten CML-Fällen gefunden wird. Imatinib verbessert die Ergebnisse der Patienten im Vergleich zur herkömmlichen Chemotherapie erheblich. Die Einführung von Imatinib in die klinische Praxis wurde als Durchbruch der zielgerichteten Krebstherapie angesehen.4
  • HER2-positiver Brustkrebs: HER2 ist ein Protein, das bei aggressivem Brustkrebs häufig überexprimiert wird. Trastuzumab, ein monoklonaler Antikörper gegen HER2, hat die Überlebensraten von Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs nachweislich verbessert. In jüngster Zeit haben HER2-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate eine bessere Wirksamkeit bei verschiedenen HER2-exprimierenden bzw. HER2-mutierten Tumoren wie Brustkrebs, Lungenkrebs und Magenkrebs gezeigt.5
  • EGFR-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Die Entdeckung von aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) bei NSCLC und die Erfolgsgeschichte der EGFR-TKI haben auch das Paradigma der Krebstherapie von der empirischen zytotoxischen Chemotherapie zur molekularen zielgerichteten Krebstherapie verändert. Infolgedessen ist die EGFR-TKI-Therapie zur Standardtherapie für NSCLC-Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation geworden.6,7

Diese Beispiele verdeutlichen die Wirksamkeit der Präzisionsmedizin bei der gezielten Behandlung bestimmter Mutationen und der Verbesserung der Patientenergebnisse.

Detektion HER2-positiver Mammakarzinomzellen durch Immunhistochemie

Nutzen und Herausforderungen der Biomarker-gesteuerten Therapie1,8

Die Biomarker-gesteuerte Therapie bietet mehrere Vorteile:

  • Erhöhte Wirksamkeit: Zielgerichtete Therapien haben im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie oft weniger Nebenwirkungen, was zu einer verbesserten Lebensqualität der Patienten führt.
  • Geringere Belastung durch die Behandlung: Die Identifizierung von Patienten, die von bestimmten Therapien nicht profitieren, vermeidet unnötige Behandlungen und die damit verbundene Toxizität.
  • Bessere Prognose: Indem die Präzisionsmedizin auf die Haupttriebkräfte von Krebs abzielt, kann sie zu besseren Patientenergebnissen führen, einschließlich längerer Überlebensraten und höherer Remissionsraten.

Dennoch gibt es weiterhin Herausforderungen:

  • Heterogenität der Tumore: Tumore können eine erhebliche genetische Vielfalt aufweisen, was es schwierig macht, einen einzigen, universell wirksamen Biomarker zu identifizieren.
  • Kosten: Gentests und zielgerichtete Therapien können teuer sein und erfordern laufende Kosten-Nutzen-Analysen.
  • Begrenzte Behandlungsmöglichkeiten: Nicht für alle Krebsarten gibt es klar definierte Treibermutationen oder leicht verfügbare zielgerichtete Therapien.

Die Zukunft der Präzisionsonkologie: Eine gemeinschaftliche Anstrengung1,9,10

Trotz dieser Herausforderungen ist die Zukunft der Onkologie unbestreitbar mit der Präzisionsmedizin verbunden. Durch kontinuierliche Forschungsanstrengungen werden neue Biomarker identifiziert und gezielte Therapien für verschiedene Krebsarten entwickelt. Die Zusammenarbeit zwischen Klinikern, Forschern und Pharmaunternehmen ist von entscheidender Bedeutung, um den Fortschritt in diesem sich rasch entwickelnden Bereich zu beschleunigen.

Indem sie biomarkergesteuerte Therapien annehmen und in die klinische Praxis integrieren, können Ärzte eine wirksamere und individuellere Krebsbehandlung anbieten, die letztlich die Ergebnisse für die Patienten verbessert und denjenigen, die mit dieser komplexen Krankheit kämpfen, eine bessere Zukunft bietet.

Referenzen

  1. Rulten SL, Grose RP, Gatz SA, Jones JL, Cameron AJM. The Future of Precision Oncology. Int J Mol Sci. 2023;24(16)doi:10.3390/ijms241612613
  2. Tsimberidou AM, Fountzilas E, Nikanjam M, Kurzrock R. Review of precision cancer medicine: Evolution of the treatment paradigm. Cancer Treat Rev. 2020;86:102019. doi:10.1016/j.ctrv.2020.102019
  3. FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource (last update Januara 2021). Food and Drug Administration (US); 2020.
  4. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J. Imatinib and beyond--exploring the full potential of targeted therapy for CML. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6(9):535-43. doi:10.1038/nrclinonc.2009.112
  5. Shastry M, Gupta A, Chandarlapaty S, Young M, Powles T, Hamilton E. Rise of Antibody-Drug Conjugates: The Present and Future. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023;43:e390094. doi:10.1200/EDBK_390094
  6. Lee DH. Treatments for EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): The road to a success, paved with failures. Pharmacol Ther. 2017;174:1-21. doi:10.1016/j.pharmthera.2017.02.001
  7. Passaro A, Leighl N, Blackhall F, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022;33(5):466-487. doi:10.1016/j.annonc.2022.02.003
  8. Passaro A, Al Bakir M, Hamilton EG, et al. Cancer biomarkers: Emerging trends and clinical implications for personalized treatment. Cell. 2024;187(7):1617-1635. doi:10.1016/j.cell.2024.02.041
  9. Rodriguez H, Pennington SR. Revolutionizing Precision Oncology through Collaborative Proteogenomics and Data Sharing. Cell. 2018;173(3):535-539. doi:10.1016/j.cell.2018.04.008
  10. Edsjo A, Holmquist L, Geoerger B, et al. Precision cancer medicine: Concepts, current practice, and future developments. J Intern Med. 2023;294(4):455-481. doi:10.1111/joim.13709
     

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