Die HER2-Immunhistochemie (IHC) bildet nach den ASCO/CAP-Leitlinien die Basis für eine Anti-HER2-Therapie beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms (HER2+ mBC).1-3 Die Einteilung der Tumoren basiert auf der Intensität und Ausdehnung der Membranfärbung (zirkulär oder inkomplett) in die IHC-Scores 0, 1+, 2+ und 3+.1,2
Paradigmenwechsel in der HER2-Klassifizierung
Bisher wurde die HER2-Positivität über eine Protein-Überexpression (IHC-Score 3+) oder eine vorwiegend mittels In-situ-Hybridisierung (ISH) nachgewiesene Genamplifikation definiert.2 Die DESTINY-Breast04-4 und DESTINY-Breast06-Studien5 erweiterten dieses Paradigma. In den Studien zeigte das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) eine klinisch relevante Wirksamkeit bei metastasierten Tumoren mit folgendem Status:2
- HER2-low (Score 1+ oder 2+/ISH-negativ)
- HER2-ultralow (Score 0 mit Membranfärbung).
| Beschreibung der Immunhistochemie und ISH-Ergebnis | Bezeichnung gemäß ASCO/CAP Leitlinien | Bewertung gemäß ASCO/CAP Leitlinien | Bewertung anhand der Kriterien der DESTINY-Breast04 und DESTINY-Breast06 Studien |
|---|---|---|---|
| Keine Membranfärbung | HER2-0 | HER2-0 mit Membranfärbung | HER2-null |
| Schwache inkomplette Membranfärbung <= 10% der invasiven Tumorzellen | HER2-0 | HER2-0 mit Membranfärbung | HER2-ultralow |
| Schwache inkomplette Membranfärbung >= 10% der invasiven Tumorzellen | HER2 1+ | HER2-low | |
| Schwache bis mäßige zirkuläre Membranfärbung >10% der invasiven Tumorzellen und ISH-negativ | HER2 2+, ISH-negativ | HER2-low | |
| Schwache bis mäßige zirkuläre Membranfärbung >10% der invasiven Tumorzellen und ISH-positiv | HER2 2+, ISH-positiv | HER2-positiv | |
| Starke zirkuläre Membranfärbung >10% der invasiven Tumorzellen | HER2 3+ | HER2-positiv |
Tab. 1: HER2-Diagnostik nach ASCO/CAP-Leitlinien und Neuerungen basierend auf den DESTINY-Breast04- und DESTINY-Breast06-Studien (mod. nach 2,4-6)
Aktualisierte Leitlinienempfehlungen
Die jüngsten Erkenntnisse zur HER2-Klassifizierung flossen in die aktualisierte S3-Leitlinie zum Mammakarzinom ein und erweiterten die Vorgaben der pathologischen Berichterstattung.2
Wichtige Angaben zu HER2 im Befundbericht:
- Immunhistochemischer Score (IHC-Score 0, 1+, 2+ oder 3+)2
- Der den Score-definierende Prozentsatz positiver Tumorzellen, um gegebenenfalls therapierelevante Subgruppen eines Scores zukünftig identifizieren zu können.2
Zum Einsatz von T-DXd empfiehlt die Leitlinie: „Patientinnen mit HR+ / HER2-low oder HER2-ultralow fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die eine oder mehrere endokrine Therapielinien in der metastasierten Situation erhalten haben, kann eine Therapie mit Trastuzumab deruxtecan angeboten werden (Expertenkonsens, Starker Konsens).“2
Evidenz aus dem DESTINY-Studienprogramm
Die erweiterte Differenzierung des HER2-Status ermöglicht den breiteren Einsatz von T-DXd. Gegenüber einer konventionellen Chemotherapie führt die Behandlung laut vorliegender Daten zu einem signifikanten Überlebensvorteil.4,5
In dieser multizentrischen Phase-III-Studie erhielten 373 Patientinnen mit HER2-low mBC (IHC 1+ oder 2+/ISH-) T-DXd.4 Die Kontrollgruppe (n = 184) erhielt eine Chemotherapie nach Wahl der behandelnden Ärzteschaft (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder nab-Paclitaxel).
Wichtige Ergebnisse (T-DXd vs. CT):4
- mPFS: 9,9 Monate vs. 5,1 Monate (HR: 0,50; 95-%-KI: 0,40–0,63; p < 0,001)
- mOS: 23,4 Monate vs. 16,8 Monate (HR: 0,64; 95-%-KI: 0,49–0,84; p = 0,001)
- Unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3: 52,6% vs. 67,4%
Diese Phase-III-Studie untersuchte 713 Patientinnen mit HER2-low (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) und 153 mit HER2-ultralow mBC (IHC 0 mit Membranfärbung; nach endokriner Therapie, ohne vorherige Chemotherapie in der metastasierten Situation):5
- 1:1 Randomisierung: T-DXd (n=436) vs. CT nach Wahl des Arztes/der Ärztin (Capecitabin, Nab-Paclitaxel oder Paclitaxel; n = 430).
- mPFS (T-DXd vs. CT):
- HER2-low Population (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-):
13,2 Monate (95%-KI: 11,4–15,2) vs. 8,1 Monate (95%-KI: 7,0–9,0) - HER2-ultralow Population (IHC 0 mit Membranfärbung):
13,2 Monate (95%-KI: 9,8–17,3) vs. 8,3 Monate (95%-KI: 5,8–15,2)
- HER2-low Population (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-):
- Unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3: 52,8% unter T-DXd vs. 44,4% unter CT
ADC: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Antibody-Drug-Conjugate)
ASCO/CAP: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
CT: Chemotherapie
HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
HR+: Hormonrezeptor-positiv
HR: Hazard Ratio
IHC: Immunhistochemie
ISH: In-situ-Hybridisierung
KI: Konfidenzintervall
mBC: metastasiertes Mammakarzinom
mOS: medianes Gesamtüberleben
mPFS: medianes progressionsfreies Überleben
T-DXd: Trastuzumab deruxtecan
Quellen:
1.Tarantino P et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(8):645-659.
2.Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe,
AWMF): Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms,
Langversion 5.0, 2025, AWMF-Registernummer: 032-045OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/; Zugriff am 10.03.2026.
3.Wolff AC et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872.
4.Modi S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;387(1):9-20.
5.Bardia, A et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122.
6.Wolff AC et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122.
Bildquelle:
© iStock.com/bymuratdeniz
Highlight-Themen
Praxistipps: Supportiv behandeln unter T-DXd
Krebstherapien können mit Nebenwirkungen wie Fatigue, Übelkeit oder pulmonalen Komplikationen einhergehen. Eine frühzeitige und bedarfsgerechte…
HER2-Testung: Präziser Befundbericht ist entscheidend
Warum ist es relevant im Befundbericht der HER2-Immunhistochemie neben dem ermittelten Score auch den Prozentsatz der positiven Tumorzellen anzugeben? Sehen Sie hier…
3 Szenarien für die Sequenzoptimierung in der Zweitlinie
Wie gehen Sie nach Progress unter endokriner oder HER2-gerichteter Therapie präzisionsonkologisch vor? Erfahren Sie hier anhand anschaulicher Szenarien, wie der HER2-Status…