Bedeutung der Neuklassifikation des HER2-Status beim Mammakarzinom

HER2-Status als ein kontinuierliches Spektrum der Expression

Bis vor kurzem kamen nur Patient:innen mit HER2-positivem metastasierendem Mammakarzinom für HER2-gerichtete Behandlungen der zweiten (oder späteren) Therapielinie in Frage (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate [ADCs] der zweiten Generation).²  Während diese Therapien die Ergebnisse für Patient:innen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs deutlich verbessert haben,¹  waren die Möglichkeiten der Behandlung für Patientinnen mit HER2-negativer Erkrankung in der Vergangenheit begrenzt.^{3, 4} Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Tumore tatsächlich eine gewisse HER2-Expression aufweisen und auf HER2-gerichtete Behandlungen ansprechen. Dies hat dazu geführt, dass die HER2-Expression als ein kontinuierliches Spektrum betrachtet wird, wodurch sich auch die Zahl der Patient:innen erhöht hat, die auf HER2-gerichtete Behandlungen ansprechen können. Die Expression von HER2 als ein kontinuierliches Spektrum anzusehen, hat den Weg für neue Therapieoptionen geebnet und mehr Patient:innen den Zugang zu HER2-gerichteten Therapien eröffnet.

Vor allem die multizentrische Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 zu Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)⁴ und die anschließende Zulassung als erste HER2-gerichtete Therapie für die Zweit- oder Folgebehandlung von HER2-armem metastasierendem Brustkrebs^{5, 6}  hat den Zugang zu etwa 45–55 % der Patient:innen mit metastasierendem Mammakarzinom verbessert.⁵ Die laufenden Studien bauen nun auf den Ergebnissen von DESTINY-Breast04 auf, um das Potenzial von T-DXd für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem HER2-ultralow Mammakarzinom zu untersuchen. In der Tat zeigen Daten der DESTINY-Breast06, die auf dem 2024 Annual ASCO Meeting präsentiert wurden, dass Patient:innen mit T-DXd einen konsistenten PFS-Vorteil sowohl bei metastasierendem HER2-ultralow  als auch bei HER2-low Mammakarzinom gegenüber Chemotherapie aufweisen.²³ 

Überlegungen im Hinblick auf die Identifikation von HER2-low Mammakarzinom

Die Ausdehnung der Therapiekriterien hat dazu geführt, dass man Anstrengungen unternommen hat, Patient:innen zu identifizieren, die nach der binären Klassifikation (HER2-negativ) für eine Behandlung nicht in Frage gekommen wären, nun aber für eine T-DXd-Behandlung in Frage kommen (HER2-low).¹¹ Die Neuanalyse und Neuklassifikation bestehender HER2-negativer Biopsieproben durch Patholog:innen hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt,¹¹ so dass Patient:innen möglicherweise weitere Biopsien durchführen lassen, um zu prüfen, ob sie für eine Therapie geeignet sind.¹²  Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass der HER2-Status eines/r Patient:in nicht statisch ist. Die HER2-low-Expression ist dynamisch und instabil und variiert zwischen primären und metastatischen Tumoren, wobei im Laufe der Zeit ein Wechsel von HER2-negativ zu HER2-low möglich ist.^{13, 14} Darüber hinaus weisen HER2-low Tumore eine große biologische Heterogenität auf, wobei es keine allgemeinen Unterschiede in der Genexpression gibt und die Ergebnisse hinsichtlich der Prognose im Vergleich zu HER2-negativem/HER2-positivem Brustkrebs uneinheitlich sind. ^{15, 16}

Wie können Onkolog:innen ihre Patient:innen dabei unterstützen, zu verstehen, was HER2-low bedeutet und welche Auswirkungen HER2-Scoring und erneute Testung haben?

Obwohl eine genauere Stratifizierung der HER2-Expression für Patient:innen mit metastasiertem Mammakarzinom noch nie so wichtig war wie heute, stellt die derzeitige Situation Klinikerinnen und Kliniker vor Herausforderungen, wenn sie ihre klinische Praxis anpassen und Therapieoptionen besprechen wollen. In erster Linie sollten Onkolog:innen mit den Patient:innen über die aktuellen Indikationen für eine HER2-gerichtete Therapie sprechen und darüber, ob diese für ihre spezielle Art von Brustkrebs wirksam sein könnte.¹⁷  Wichtig ist auch, dass Ärzt:innen ihre Patientinnen darüber aufklären, dass sich die Behandlungslandschaft weiterentwickelt und dass es noch viele Unbekannte gibt, insbesondere in Bezug auf den niedrigsten Schwellenwert der HER2-Expression, der auf eine Behandlung anspricht.⁹

Die Änderung der HER2-Klassifikation: Was bedeutet das für Pathologen?

Das IHC-Scoring ist der Goldstandard für die Unterscheidung zwischen HER2-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom.¹⁸  Allerdings gibt es bei der Anwendung standardisierter Assays zur Stratifizierung von HER2-low-Werten erhebliche Limitationen und Herausforderungen.^{19, 20}  Daher besteht ein dringender Bedarf an sensitiveren, genaueren und reproduzierbaren Methoden für HER2-Tests und -Berichte in der Pathologie. Diese Probleme können durch kontinuierliche Schulungen für Patholog:innen, zentralisierte Untersuchungen mit Standard-Assays oder die Einführung neuartiger Bewertungsmethoden gelöst werden.²¹  KI-gestützte digitale Pathologie und maschinengestützte Lernprädiktoren könnten ebenfalls in die bestehenden quantitativen Methoden integriert werden, um die diagnostische Genauigkeit zu verbessern.²²  Die Einbindung neuartiger Ansätze in die reale klinische Praxis erfordert eine umfassende analytische und klinische Validierung durch multidisziplinäre klinische Studien, die in enger Zusammenarbeit zwischen Onkolog:innen und Patholog:innen konzipiert werden.¹⁸

Der Einsatz von ADCs beim HER2-low Mammakarzinom verändert das Behandlungsparadigma für metastasierenden Brustkrebs. Es bleiben jedoch zahlreiche Fragen offen, wie die Untersuchung und Behandlung von HER2-low Mammakarzinom in diesem sich ständig weiterentwickelnden Therapiegebiet am besten umgesetzt werden kann. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Patholog:innen und Onkolog:innen ist von entscheidender Bedeutung, um eine genaue Diagnose des HER2-Status zu gewährleisten und damit die Therapieergebnisse für die Patient:innen zu verbessern.

Referenzen

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