Endokrine Resistenz – und dann?
Beim Hormonrezeptor(HR)-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom (mBC) bildet die Kombination aus endokriner Therapie (ET) und CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) den aktuellen Standard.1 Im Median von etwa 2 Jahren bietet dieses Regime eine hohe Wirksamkeit – die jedoch häufig in einer endokrinen Resistenz mündet.1–6 Welche Therapiesequenz dann folgen kann, veranschaulichen die 2 folgenden Patientinnenprofile exemplarisch:
Anita, 58 Jahre* mit HER2-low mBC
- Diagnose: mBC mit Lungenmetastasen
- Rezeptorstatus: HR+ (ER 90 %, PR 40 %), HER2 IHC 1+
- Pathologie: Schwache, inkomplette Membranfärbung > 10 % der invasiven Tumorzellen
- Dies klassifiziert den Tumor als HER2-low.
- Initialtherapie: Palbociclib (CDK4/6i) + Letrozol (Aromataseinhibitor, ET)
- Nach 24 Monaten: Radiologischer Progress (CT-Thorax) unter laufender endokriner Kombinationstherapie
- Entscheidung im Tumorboard: Umstellung auf Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) als Monotherapie (5,4 mg/kg q3w i.v.)7
- Die Phase-III-Studien DESTINY-Breast04 (DB04)6 und DESTINY-Breast06 (DB06)8 zeigten beim HER2-low mBC (definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) eine Überlegenheit von T-DXd vs. Chemotherapie nach endokriner Therapie:
- mPFS in der DB04 (mit vorheriger CTx):6 9,9 Monate (95 %-KI: 9,0–11,3) vs. 5,1 Monate (95 %-KI: 4,2–6,8);
HR: 0,50; 95-%-KI: 0,40–0,63; p < 0,001 - mPFS in der DB06 (ohne vorheriger CTx):8 13,2 Monate (95 %-KI: 11,4–15,2) vs. 8,1 Monate (95 %-KI: 7,0–9,0); HR: 0,62; 95-%-KI: 0,52–0,75; p < 0,001
- mPFS in der DB04 (mit vorheriger CTx):6 9,9 Monate (95 %-KI: 9,0–11,3) vs. 5,1 Monate (95 %-KI: 4,2–6,8);
- Zulassung Monotherapie T-DXd beim HR+, HER2-low mBC:
- nach mind. einer endokrinen Therapie in der metastasierten Situation und wenn eine ET als nächste Therapielinie nicht in Frage kommt.7
- nach bereits einer Chemotherapie in der metastasierten Situation oder wenn während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist.7
- AGO „+“-Empfehlung (2026) mit Evidenzgrad 1b für T-DXd direkt nach endokriner Therapie bzw. bei endokriner Resistenz ohne CTx-Vorbehandlung beim HR-positiven, HER2-low mBC.9
Ute, 62 Jahre* mit HER2-ultralow mBC
- Diagnose: mBC mit Lebermetastasen
- Rezeptorstatus: HR+ (ER 90 %, PR 45 %), HER2 IHC 0 mit Membranfärbung
- Pathologie: Schwache, inkomplette Membranfärbung ≤ 10 % der invasiven Tumorzellen
- Dies klassifiziert den Tumor als HER2-ultralow (IHC 0 mit Membranfärbung).
- Initialtherapie: Ribociclib (CDK4/6i) + Anastrozol (Aromataseinhibitor, ET)
- Nach 5 Monaten: radiologischer Progress (CT-Abdomen) unter laufender endokriner Kombinationstherapie
- Entscheidung im Tumorboard: Umstellung auf T-DXd als Monotherapie (5,4 mg/kg q3w i.v.)7
- Studiendaten zur HER2-ultralow Population (IHC 0 mit Membranfärbung) in der DB06 (T-DXd vs. Chemotherapie nach endokriner Therapie):8
- mPFS (explorative Analyse): 13,2 Monate (95 %-KI: 9,8–17,3) vs. 8,3 Monate (95 %-KI: 5,8–15,2)
(HR: 0,62; 95-%-KI: 0,52–1,17; p < 0,001) - Ansprechrate (ORR): 61,8 % vs. 26,3 %
- mPFS (explorative Analyse): 13,2 Monate (95 %-KI: 9,8–17,3) vs. 8,3 Monate (95 %-KI: 5,8–15,2)
- Zulassung Monotherapie T-DXd beim HR+, HER2-ultralow mBC:
- nach mindestens einer endokrinen Therapie in der metastasierten Situation und
- wenn eine ET als nächste Therapielinie nicht in Frage kommt.7
- S3-Leitlinie (2025): Patientinnen mit HR-positivem, HER2-low oder HER2-ultralow fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die eine oder mehrere endokrine Therapielinien in der metastasierten Situation erhalten haben, kann eine Therapie mit T-DXd angeboten werden.1
HER2-positives mBC: Was ist zu beachten?
Während bei HR-positiven, HER2-low/-ultralow Tumoren die Überwindung der endokrinen Resistenz durch den Wechsel auf die molekulare Zielstruktur HER2 im Vordergrund steht, erfordert das HER2-positive mBC eine konsequente Fortführung der HER2-Inhibition bei Progress. Ein beispielhaftes Vorgehen bei starker HER2-Überexpression (IHC 3+) zeigt dieses Szenario:
Margot, 54 Jahre* mit HER2-positives mBC
- mBC mit Knochenmetastasen
- Rezeptorstatus: HR- (ER 0 %, PR 0 %), HER2 IHC 3+
- Pathologie: Starke, zirkuläre Membranfärbung > 10 % der invasiven Tumorzellen
- Dies klassifiziert den Tumor als HER2-positiv.
- Initialtherapie mit Trastuzumab/Pertuzumab + Docetaxel (Taxan)
- Nach 18 Monaten: radiologischer Progress (Knochenszintigraphie)
- Entscheidung im Tumorboard: Umstellung auf T-DXd als Monotherapie (5,4 mg/kg q3w i.v.)7
- Aufgrund der DESTINY-Breast03-Studie (DB03)10 gilt T-DXd als Zweitlinienstandard in der Behandlung des metastasiertem HER2-positiven Brustkrebses (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-). Die finale Analyse des DB03-Studienkollektivs nach einem Zeitraum von 5 Jahren zeigte eine Überlegenheit von T-DXd vs. T-DM1:11
- mOS: 56,4 Monate (95 %-KI: 49,4–67,0) vs. 42,7 Monate (95 %-KI: 35,4–52,6); HR: 0,74 (95 %-KI: 0,59–0,94)
- geschätzte 5-Jahres-Überlebensrate: 48,1 % vs. 36,9 %
- mPFS: 29 Monate (95 %-KI: 23,7–42,7) vs. 7,8 Monate (95 %-KI: 6,8–8,3); HR: 0,33 (95 %-KI: 0,26–0,41)
- Zulassung Monotherapie T-DXd beim HER2-positiven mBC: nach mindestens einer gegen HER2 gerichteten Vorbehandlung7
ADC: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Antibody-Drug-Conjugate)
CDK4/6i: Cyklin-abhängige Kinase-4/6-Inhibitoren
cORR: bestätigte objektive Ansprechrate
CT: Chemotherapie
ER: Östrogenrezeptor
ET: endokrine Therapie
HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
HR+: Hormonrezeptor-positiv
HR: Hazard Ratio
IHC: Immunhistochemie
ISH: In-situ-Hybridisierung
KI: Konfidenzintervall
mBC: metastasiertes Mammakarzinom
mOS: medianes Gesamtüberleben
mPFS: medianes progressionsfreies Überleben
PR: Progesteronrezeptor
T-DM1: Trastuzumab emtansin
T-DXd: Trastuzumab deruxtecan
*fiktives Patientinnenprofil
Quellen:
1. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Langversion 5.0, 2025, AWMF-Registernummer: 032-045OL, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/; Zugriff am 23.04.2026.
2. Finn RS et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. Lancet Oncol 2015;16:25–35.
3. Finn RS et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1925–1936.
4. Hortobagyi GN et al. Ribociclib as First-Line Therapy in Endocrine-Responsive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1738–1748.
5. Tripathy D et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:904–15.
6. Modi S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;387(1):9-20.
7. Fachinformation Enhertu®, aktueller Stand.
8. Bardia, A et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122 (inklusive Supplement).
9. AGO LL Kommission Mamma 2026. Verfügbar unter: www.ago-online.de/leitlinien-empfehlungen/leitlinien-empfehlungen/kommission-mamma; Zuletzt aufgerufen: 23.04.2026.
10. Cortés J et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.
11. Im SA et al. Präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2025. Poster PS5-01-30.
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